家族性高胆固醇血症的诊断要结合临床指标、家族史和基因检测，临床主要标准为低密度脂蛋白胆固醇水平显著升高，纯合子患者儿童期低密度脂蛋白胆固醇＞13.0mmol/L，杂合子患者成人低密度脂蛋白胆固醇＞4.9mmol/L，伴随特征性皮肤表现，如眼睑黄色瘤、肌腱黄色瘤、角膜弓，有明确的家族遗传史，一级亲属存在高胆固醇血症、早发性冠心病病史。基因检测为确诊金标准，检测出LDL受体基因、APOB基因等致病基因突变即可确诊，此外，需排除甲状腺功能减退、肾病综合征等继发性高胆固醇血症。确诊后需立即干预，降低心脑血管疾病发病风险。
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